-
Signální dráhy ovlivňující funkci lidského TRPC5 receptoru: predikce jejich vztahu k bolesti při revmatoidní artritidě
Grantová agentura: GAČR
Identifikační číslo grantu: 22-13750S
Hlavní řešitel: RNDr. Viktorie Vlachová, DrSc. (Fyziologický ústav AV ČR, v. v. i.)
Spoluřešitelé:
RNDr. Ivan Barvík Jr., PhD.,
Tomáš Soukup ()
Annotace grantu
Revmatoidní artritida (RA) je bolestivé chronické autoimunitní onemocnění závažně postihující
přibližně 1% světové populace. Genetický profil RA pacientů má významný podíl v účinnosti
léčby a v řadě genů účastnících se signalizačních drah spojených s RA byly identifikovány
polymorfismy. Genetická nebo farmakologická blokáda TRPC5 (transient receptor potential
canonical 5) kanálů zhoršuje příznaky zánětu a bolesti u lidského a myšího modelu RA,
buněčné mechanizmy však dosud nejsou prozkoumány. Molekulárně-biologickými,
mikroskopickými a biofyzikálními přístupy budou (i) vyhledány hlavní buněčné mechanizmy
regulující funkci lidského TRPC5 kanálu, (ii) vyhledány varianty lidských genů v intracelulárních
drahách spojených s RA se záměrem objasnit možnou úlohu TRPC5 jako cílového proteinu a
(iii) charakterizován molekulární mechanizmus, kterým může TRPC5 přispívat k patofyziologii
bolesti při RA a zánětu kloubů.
-
Úloha karboxylového konce v polymodální aktivaci ankyrinového receptoru TRPA1
Grantová agentura: GAUK
Identifikační číslo grantu: 426311
Hlavní řešitel: Mgr. Vlastimil Zíma
Spoluřešitelé:
RNDr. Ivan Barvík Jr., PhD.,
Mgr. Lucie Surá (Fyziologický ústav AV ČR, v. v. i.),
RNDr. Viktorie Vlachová, DrSc. (Fyziologický ústav AV ČR, v. v. i.)
Annotace grantu
Ankyrinový receptor typu 1 (TRPA1) je iontový kanál, jehož funkce se
uplatňuje v přenosu bolestivých podnětů na primárních nociceptivních
neuronech. TRPA1 lze aktivovat řadou algogenních látek, mediátory
zánětu, dráždivými aldehydy nacházejícími se ve výfukových a slzných
plynech, ale také bolestivým chladem a depolarizací membrány. Aktivita
TRPA1 je z cytoplazmatické strany významně modulována vápenatými ionty
procházejícími neselektivním pórem kanálu; molekulární mechanizmy těchto
procesů jsou zatím jen málo prozkoumány. Cílem projektu je:
- charakterizovat funkční úlohu karboxylového konce v chemické a
napěťové modulaci TRPA1 receptoru
- porozumět mechanizmům modulace napětím chemicky vyvolané aktivity
TRPA1 se zaměřením na skupinu záporně nabitých aminokyselinových
zbytků ležících v kličce mezi předpokládaným 4. a 5. helixem
karboxylového konce
- vyšetřit, do jaké míry se tato doména uplatňuje v modulaci TRPA1
vápníkem
- zjistit, zda může být funkční úloha této domény sdílena s homologní
oblastí zajišťující modulaci vápenatými ionty u BK podtypu
draslíkových kanálů
- vytvořit model terciární struktury karboxylového konce, jenž by
sloužil ke studiu interakce s vápníkovými ionty s atomárním
rozlišením
Smyslem projektu je přispět k detailnímu poznání funkce, struktury a
fyziologické úlohy TRPA1 receptoru, což vzhledem k jeho specifické úloze
v přenosu bolesti může významně přispět k nalezení přístupů, které by v
budoucnosti umožnily léčení chronických bolestivých stavů u člověka.
-
Antibakteriální látky nové generace
Grantová agentura: MŠMT
Identifikační číslo grantu: 2B06065
Hlavní řešitel: Mgr. Libor Krásný, PhD. ()
Spoluřešitelé:
RNDr. Ivan Barvík Jr., PhD.,
Ing. Dominik Rejman, PhD. (),
MUDr. Otakar Nyč (),
Mgr. Tomáš Látal ()
Annotace grantu
Patogeny a oportunistické infekce bakteriálního původu rezistentní k
dostupným antibiotikům jsou v současnosti velkým medicínským a
ekonomickým problémem. Program “Antibakteriální látky nové generace” se
zaměřuje na vývoj nových antibiotik blokujících bakteriální růst.
Buněčným procesem, který bude blokován je vznik nových ribozómů, které
jsou nutné pro dělení bakterií a další šíření infekce. Pomocí
nejmodernějších metod molekulární biologie, organické chemie, a
výpočetní techniky budeme vyvíjet nukleotidové analogy, které budou
blokovat aktivní místo / přístup k aktivnímu místu bakteriální RNA
polymerázy, klíčového buněčného enzymu nezbytného pro syntézu rRNA,
základního stavebního kamene ribozómů. Účinné látky budou optimalizovány
z hlediska vstupu do bakteriální buňky. Takto vyvinutá antibiotika budou
mít široké využití, protože budou zacílena proti konzervované části
bakteriálního enzymu, což zajistí širokospektrý účinek a snížení
pravděpodobnosti vzniku rezistentních mutací.
-
Inhibitory bakteriální RNA polymerázy založené na analozích nukleotidů
Grantová agentura: MŠMT
Identifikační číslo grantu: NR9138
Hlavní řešitel: Mgr. Libor Krásný, PhD. ()
Spoluřešitelé:
RNDr. Ivan Barvík Jr., PhD.,
Ing. Dominik Rejman, PhD. (),
MUDr. Otakar Nyč (),
Mgr. Tomáš Látal ()
Annotace grantu
Inhibitory bakteriální RNA polymerázy založené na analozích nukleotidů
-
Molekulárně-dynamické simulace modifikovaných nukleových kyselin - potenciálních chemoterapeutik
Grantová agentura: GAČR
Identifikační číslo grantu: 202/02/D114
Hlavní řešitel: RNDr. Ivan Barvík Jr., PhD.
Annotace grantu
Projekt je zaměřen na studium vlivu chemické modifikace na strukturní a hybridizační vlastnosti syntetických analog nukleových kyselin. Hlavní pozornost bude věnována nalezení optimální modifikace vedoucí ke stabilizaci dvojšroubovicovitých atrojšroubovicovitých struktur prostřednictvím intervláknové interakce. Tento postdoktorandský projekt je přidružen k nosnému projektu v jehož rámci jsou připravována enzymaticky stabilní fosfonátová analoga nukleových kyselin. Nukleové kyseliny sezvýšenými schopnostmi hybridizace a stability vůči nukleázám jsou zajímavé z hlediska jejich využití jako potenciálních chemoterapeutik fungujících prostřednictvím "antisense" mechanismu (modifikované vlákno nukleové kyseliny se váže ke specifickésekvenci nukleotidů v mRNAa inhibuje tak tvorbu nějakého specifického proteinu). Metoda řešení bude založena na molekulárně-dynamických simulacích, které dovolují simulace při nenulové teplotě (typicky 300 K) s atomární reprezentací roztoku a iontů.
